Содержание
Состав
1 флакон содержит: действующее вещество: брентуксимаб ведотин — 50 мг; вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат (ЕЗЗО), натрия цитрата дигидрат (Е331), α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80 (Е433). После восстановления каждый миллилитр раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина.
Описание
Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые средства; прочие противоопухолевые средства; моноклональные антитела. Код АТХ: L01XC12.
Фармакологические свойства
Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), состоящий из СЭЗО-направленного моноклонального антитела (рекомбинантный гибридный иммуноглобулин G1, полученный с использованием рекомбинантной ДНК- технологии) и ковалентно связанного с ним антимикротубулярного средства монометилауристатин Е (ММАЕ). Конъюгат избирательно доставляет противоопухолевое средство к СЭЗО-положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели.
Фармакодинамика
Механизм действия Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC), который избирательно доставляет противоопухолевое средство к CD30- положительным опухолевым клеткам, что приводит к их апоптотической гибели. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о том, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоступенчатого процесса. Связывание конъюгата с рецептором CD30 на поверхности клетки приводит к интернализации комплекса KOHbioraT-CD30 (ADC-CD30), который затем перемещается в лизосомальный компартмент. Внутри клетки в процессе протеолитического расщепления выделяется единственное активное соединение монометилауристатин Е (ММАЕ). Связывание ММАЕ с тубулином разрывает микротубулярную сеть внутри клетки, вызывая остановку клеточного цикла и последующую апоптотическую гибель СЭЗО-экспрессирующих опухолевых клеток. Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ), системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) (в том числе грибовидный микоз (ГМ) и первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (пАККЛК)) экспрессируют CD30 в качестве антигена на поверхности злокачественных клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, линии терапии или перенесенной трансплантации. Указанные особенности делают CD30 мишенью для терапевтического вмешательства. Благодаря СЭЗО-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации. СD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, постоянная экспрессия CD30 при классической ЛХ, сАККЛ и CD30+ ТКЛК, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих CD30- положительных опухолей, даже после множественных предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивной или рефрактерной формой классической ЛХ, сАККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток и CD30+ ТКЛК после, по меньшей мере, одного курса предшествующей системной терапии. Вклад в механизм действия других антитело-опосредованных эффектов не исключен. Кардиоэлектрофизиология 46 из 52 пациентов с СD30-экспрессирующими гематологическими опухолями, получавших 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели в рамках открытого несравнительного многоцентрового клинического исследования 1 фазы, были признаны пригодными для проведения оценки кардиологической безопасности препарата. Основной целью была оценка эффекта брентуксимаба ведотина на реполяризацию желудочков. Запланированный первичный анализ состоял в сравнении коррегированного интервала Q-T (Q-Tc) во множественных временных точках в первом цикле лечения препаратом с исходным интервалом. Верхняя граница 90% доверительного интервала (CI) для среднего изменения Q-Tc по сравнению с исходным значением составила <10 мс в каждой из временных точек первого и третьего циклов лечения препаратом. Согласно полученным данным, клинически значимое пролонгирование интервала qt, связанное с введением брентуксимаба ведотина дозе 1,8 мг>Фармакокинетика
Фармакокинетику брентуксимаба ведотина или ее отсутствие изучали в исследованиях 1 фазы и в популяционном фармакокинетическом анализе данных 314 пациентов. Во всех клинических исследованиях препарат назначали в виде внутривенной инфузии. Максимальные концентрации брентуксимаба ведотина ADC, как правило, наблюдались в конце инфузии или в точке отбора пробы, ближайшей к завершению процедуры. Мультиэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций ADC наблюдалось с конечным периодом полувыведения, составлявшим приблизительно 4-6 дней. Концентрации были приблизительно пропорциональны введённым долям. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или её отсутствие, наблюдавшиеся при многократном дозировании каждые 3 недели, согласуются с оценкой продолжительности конечного периода полувыведения. Характерные показатели Сmах и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг/мл х сутки, соответственно. Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является ММАЕ. Медианы Сmах, AUC и Тmах для ММАЕ после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования 1 фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл х сутки и 2,09 суток, соответственно. Концентрации ММАЕ снижались после многократных доз брентуксимаба ведотина и составляли приблизительно 50-80% от уровня первой дозы. ММАЕ подвергается дальнейшему метаболизму, преимущественно с образованием столь же активного метаболита, однако его концентрация на порядок ниже ММАЕ. Таким образом, представляется маловероятным, что он вносит какой-либо существенный вклад в системные эффекты ММАЕ. В первом цикле более высокий уровень ММАЕ коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов Распределение В исследованиях in vitro уровень связывания ММАЕ с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что ММАЕ будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен другими веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro ММАЕ был субстратом Р-гликопротеина и не ингибировал его в клинических концентрациях. У человека средний объем распределения при равновесной концентрации конъюгата составляет 6-10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся объем распределения (объем распределения метаболита VM или объем распределения в периферическом компартменте VMP) ММАЕ составил 7,37 л и 36,4 л, соответственно. Метаболизм Предполагается, что ADC катаболизируется как белок с рециркуляцией или выведением аминокислотного компонента. Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме человека не измеряли. Как минимум один метаболит ММАЕ продемонстрировал активность in vitro. ММАЕ является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм ММАЕ преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что ММАЕ оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. ММАЕ не ингибирует другие изоформы. ММАЕ не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека. Выведение Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и периодом полувыведения, равными 1,457 л/сутки и 4-6 суток, соответственно. Выведение ММАЕ было ограничено скоростью его высвобождения из ADC. Характерный клиренс и период полувыведения ММАЕ составили 19,99 л/сутки и 3-4 суток, соответственно. Было проведено исследование выведения с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% всего ММАЕ, введенного в составе ADC во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 недели. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой. Особые группы пациентов Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3,0 г/дл) клиренс ММАЕ был ниже в 2 раза, по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов. <i>Печеночная недостаточность В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью; n=1), умеренной (класс В по Чайлд-Пью; n=5) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью; n=1) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, концентрация ММАЕ у пациентов с нарушениями функции печени увеличивалась примерно в 2,3 раза (90% ДИ; 1,27-4,12 раза). Почечная недостаточность В ходе исследования была проведена оценка фармакокинетики брентуксимаба ведотина и ММАЕ после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг пациентам с нарушениями функции почек легкой (n=4), умеренной (n=3) и тяжелой (n=3) степени тяжести. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, концентрация ММАЕ у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл>Пожилые пациенты Популяционную фармакокинетику брентуксимаба ведотина изучали в нескольких исследованиях, включающих данные 380 пациентов в возрасте до 87 лет (34 пациента >65-<75 лет и 17 пациентов>75 лет). Было показано, что влияние возраста на фармакокинетические параметры является незначительным (см. «Режим дозирования и способ применения»). Пациенты детского возраста Фармакокинетику брентуксимаба ведотина ADC и ММАЕ оценивали после внутривенной инфузии в течение 30 минут (брентуксимаб ведотин, вводимый в дозе 1,4 мг/кг или 1,8 мг/кг каждые 3 недели) в клиническом испытании 1/2 фазы, в котором принимали участие 36 пациентов детского возраста (7-17 лет) с рецидивной/рефрактерной ЛХ и сАККЛ (дети в возрасте 7-11 лет, n = 12 и подростки в возрасте от 12 до 17 лет, n = 24). Сmах ADC обычно наблюдалась в конце инфузии или в точке забора пробы, наиболее близкой к моменту завершения инфузии. Наблюдалось мультиэкспоненциальное снижение концентрации ADC в сыворотке крови с конечным периодом полувыведения, приблизительно равным 4-5 дням. Содержание ADC в плазме крови было приблизительно пропорциональным дозе, при этом наблюдалась тенденция к более низкому содержанию ADC в исследуемой популяции у пациентов более раннего возраста/с меньшей массой тела. Медианное значение AUC ADC у детей и подростков, участвовавших в данном исследовании, было примерно на 14% и 3% ниже, чем у взрослых пациентов, соответственно, в то время как содержание ММАЕ — соответственно на 53% ниже и на 13% выше, чем у взрослых пациентов. Медианные значения Стах и AUC ADC после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 29,8 мкг/мл и 67,9 мкг х день/мл, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 34,4 мкг>12 лет. Медианные значения Сmах, AUC и Тmах ММАЕ после введения однократной дозы 1,8 мг/кг составляли 3,73 нг/мл, 17,3 нг х день/мл и 1,92 дня, соответственно, у пациентов в возрасте <12 лет и 6,33 нг>12 лет. Наблюдалась тенденция к увеличению клиренса брентуксимаба ведотина у пациентов детского возраста с положительными антителами к препарату. Пациентов, постоянно положительных по тесту на антитела в возрасте <12 лет выявлено не было (0 из 11), 2 пациента в возрасте ≥12 (2 23) приобрели постоянно положительный статус. <div>
Частые вопросы
Каково описание и состав препарата Адцетрис (порошок)?
Адцетрис (порошок) – это препарат, содержащий брентуксимаб ведотин, который является конъюгатом антитела и цитотоксического агента. Он используется для лечения определенных видов рака, таких как лимфома Ходжкина и анапластический большоклеточный лимфом.
Что такое ФТГ и МНН препарата Адцетрис (порошок)?
ФТГ (фармакотерапевтическая группа) препарата Адцетрис (порошок) – это препараты для лечения злокачественных новообразований. МНН (международное непатентованное название) препарата – брентуксимаб ведотин.
Полезные советы
СОВЕТ №1
Перед применением порошка Адцетрис обязательно ознакомьтесь с инструкцией по применению, внимательно изучите описание, состав, фармакотерапевтическую группу (ФТГ) и международное непатентованное наименование (МНН) препарата.
СОВЕТ №2
При применении Адцетрис следуйте рекомендациям врача и не превышайте рекомендуемую дозу, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам.
СОВЕТ №3
Не забывайте, что Адцетрис предназначен только для внутривенного введения, поэтому обратитесь к специалисту, если у вас возникнут вопросы по поводу способа применения препарата.
Загрузка...
