Инструкция по применению Дакласофт (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Описание

1 таблетка покрытая оболочкой, содержит: Активные вещества: Даклатасвир (в виде даклатасвира дигидрохлорида) — 60 мг. Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая тип РН-102, кросскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат‚ оболочка Опадрай II 31Р21443 зеленый (лактоза моногидрат, гипромеллоза, макрогол/полиэтиленгликоль, титана диоксид, краситель D&С желтый №10, краситель апельсиновый желтый, краситель бриллиантовый голубой).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код ATX: J05AX14.

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС), которое не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5А(1185А), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5А. Установлено, что лекарственное средство является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1а, 1b, 2а, За, 4а, 5а и 6а со значениями концентрации (50% снижение, ЕС₅₀) от пикомолярного до низкого наномолярного. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС₅₀ даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах 1а, 1b, За, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFN-1) при значении ЕС₅₀ равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечение, однократная доза даклатасвира 60 мг приводила к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log₁₀ МЕ/Мл. Исследования на элементарных клетках также показывали усиление противовирусного действия лекарственного средства с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами лекарственных средств не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта. Резистентность клеточных культур Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликации и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H, являющиеся часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывали низкий уровень резистентности (ЕС₅₀<1 нм для l31v, y93h) генотипа 1b и более высокие уровни резистентности 1а (до 350 нМ y93n). Принципы возникновения в клинической практике были сходными с принципами резистентности, наблюдаемыми in vitro. В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии. <i>Терапия комбинацией Даклатасвир + Асунапревир В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% (48/119) пациентов с заменой NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93% (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A L31 и Y93H составляла 14%; 4% — для L31 отдельно, 10% — для Y93H отдельно и 0,5% — L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16% была только L31, у 38% — только Y93H и у 2% — L31 + Y93H. Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из данных 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 1 — NS5A-Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне). Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (С_max) даклатасвира составляла 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация—время» (AUC_0-24ч) составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальная концентрация (С_min) 232 (83) нг/мл. Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдалась через 1—2 часа после приема внутрь. AUC, С_max и С_min в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдался на 4 день применения лекарственного средства при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике лекарственного средства у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (Р-gp). Абсолютная биодоступность лекарственного средства составляет 67%. В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает С_max лекарственного средства в крови на 28% и AUC на 23%. Прием лекарственного средства после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не изменял концентрацию лекарственного средства в крови. Объем распределения даклатасвира (V_ss) после однократного внутривенного введения 100 мкг составлял 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. Метаболизм В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм лекарственного средства. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации вещества отсутствуют. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([¹⁴С] — даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [¹³С,¹⁵N] -даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч. Сравнение данных AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC — 18%, 39%, 51%) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27% (до — 20%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 30 мг изучалась у субъектов без ВГС, имеющих нарушение печени слабой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени, и субъектов без подобного нарушения. Значения С_max и AUC общего даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже у субъектов с нарушением функции печени; однако нарушение не имело клинически значимого эффекта в отношении концентраций свободного даклатасвира. В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 — в возрасте 75 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности лекарственного средства у пожилых пациентов не наблюдалось. Фармакокинетика даклатасвира у детей не оценивалась. Наблюдались различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым. Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических исследованиях, идентифицировал расу (категории «другие» [пациенты, не принадлежащие к европеоидной, негроидной или монголоидной расам] и «негроидная») как статистически значимую ковариату для кажущегося клиренса даклатасвира при пероральном применении (CL/F) и кажущегося объема распределения (Vc/F); при этом степень воздействия в данных группах была несколько выше, чем у пациентов европеоидной расы, однако степень влияния расы на воздействие даклатасвира не являлась клинически значимой.

Показания к применению

Дакласофт показан к применению в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронического вирусного гепатита С у взрослых.

Дакласофт таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать из-за неприятного вкуса активного вещества. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С. Рекомендуемый режим дозирования Рекомендованная доза лекарственного средства Дакласофт составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Лекарственное средство следует применять в сочетании с другими лекарственными средствами (см. таблицу 1). Рекомендации по дозам других лекарственных средств даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии. Таблица 1. Рекомендованные способы комбинированного лечения с использованием Дакласофта без применения интерферонов.

ГТ: генотип; ЧП: Чайлд-Пью. * Включая пациентов с сопутствующим вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Этот режим является альтернативным рекомендуемым режимом для пациентов с инфекцией генотипа 4 без цирроза или с компенсированным циррозом. Дакласофт принимают в течение 24 недель, в сочетании с 24-48 неделями пегинтерферона альфа и рибавирина: — если РНК вируса гепатита С не обнаруживается на обеих неделях лечения 4 и 12, все 3 компонента режима следует продолжать в течение общей продолжительности 24 недель. — если определяется необнаруживаемая РНК ВГС, но не на обеих неделях лечения 4 и 12, Дакласофт следует прекратить через 24 недели, а пегинтерферон альфа и рибавирин продолжить в течение 48 недель. Доза рибавирина, в сочетании с Дакласофтом является весо-зависимой (1000 мг или 1200 мг у пациентов <75 кг или ≥75 кг, соответственно). Для пациентов с циррозом А, В, С (по шкале Чайлд-Пью) рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени, рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день во время еды. Если хорошо переносится, дозу можно титровать до максимальной 1000—1200 (контрольная точка 75 кг). плохо должна быть уменьшена, на основании измерений гемоглобина и клиренса креатинина. Таблица 2: Режим дозирования рибавирина при совместном введении с Дакласофтом для пациентов с циррозом печени или после трансплантации печени.</p>

После начала терапии изменение дозы Дакласофта не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных средств схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым средством схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять Дакласофт в виде монотерапии не следует. Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом — увеличение уровня РНК ВГС более чем на 1 log₁₀ от предыдущего уровня. Пороги РНК ВГС, которые вызывают прекращение лечения (т.е. правила прекращения лечения), представлены в таблице 3. Таблица 3: Правила прекращения лечения у пациентов, получающих Дакласофт в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином с неадекватным вирусологическим ответом на лечение.

В случае пропуска приема очередной дозы Дакласофта на срок до 20 часов пациенту следует принять лекарственное средство как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема лекарственного средства, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии. Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется. Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики лекарственного средства. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена. Эффективность и безопасность дакластвира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. У пациентов в возрасте старше 65 лет коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Сильные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4 Дозу Дакласофта следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A противопоказано при применении схем, включающих лекарственное средство Сунвепра. Умеренные индукторы изофермента CYP3A4 Дозу Дакласофта следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4. Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих лекарственное средство Сунвепра.

Наиболее частые неблагоприятные реакции представляли собой утомление, головную боль и тошноту. Наиболее частые неблагоприятные реакции представляли собой утомление, головную боль, зуд, анемию, гриппоподобные симптомы, тошноту, бессонницу, нейтропению, астению, сыпь, снижение аппетита‚ сухость кожи, алопецию, жар, миалгию, раздражительность, кашель, диарею, одышку и артралгию. Профиль безопасности даклатасвира в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином являлся сходным с профилем лечения только пегинтерфероном альфа и рибавирином, включая пациентов с циррозом. Параметры частоты нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, до <1> Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия. Нарушения метаболизма и питания: часто — снижение аппетита. Нарушения психики: часто — бессонница, раздражительность. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень. Со стороны сосудов: часто — приливы крови к лицу. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм. Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия. Общие расстройства: очень часто — утомление. Нарушения психики: часто — бессонница. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, мигрень. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, диарея, боль в животе. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия. Общие расстройства: очень часто — утомление. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с ВГС, получавших комбинированное лечение даклатасвиром, представлены в таблице 4. Таблица 4. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии даклатасвиром в комбинированной терапии.

¹верхняя граница нормы *Результаты лабораторных исследований были классифи

Частые вопросы

Каков состав препарата Дакласофт (таблетки)?

Препарат Дакласофт содержит активное вещество даклатасвир, а также вспомогательные компоненты, такие как лактоза, целлюлоза, кроскармеллоза натрия и другие.

Какая фармакотерапевтическая группа препарата Дакласофт (таблетки) и какое у него МНН?

Препарат Дакласофт относится к противовирусным препаратам для системного применения, а его МНН (международное непатентованное название) – даклатасвир.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Перед началом приема препарата Дакласофт (таблетки) обязательно проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, чтобы получить индивидуальную инструкцию по применению и дозировке.

СОВЕТ №2

Ознакомьтесь с описанием и составом препарата, чтобы быть в курсе возможных противопоказаний, побочных эффектов и взаимодействий с другими лекарственными средствами.

СОВЕТ №3

Изучите фармакотерапевтическую группу (ФТГ) и международное непатентованное название (МНН) препарата Дакласофт (таблетки), чтобы понимать его механизм действия и особенности применения.