Содержание
Описание
Таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг:
Овальные, двояковыпуклые, со скошенным краем оранжевые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Н» с одной стороны и «189» с другой.
Таблетки, покрытые оболочкой, 600 мг:
Овальные, двояковыпуклые, со скошенным краем оранжевые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «J» с одной стороны и «7» с другой.
Состав
Для дозировки 400 мг
Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
действующее вещество: дарунавир (в виде дарунавира аморфного) – 400 мг;
вспомогательные вещества: окремненная микрокристаллическая целлюлоза, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат.
Оболочка: опадрай II оранжевый 85F530007 (поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид E 171, алюминиевый лак на основе красителя «Солнечный закат» E 110).
Для дозировки 600 мг
Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
действующее вещество: дарунавир (в виде дарунавира аморфного) – 600 мг;
вспомогательные вещества: окремненная микрокристаллическая целлюлоза, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, магния стеарат.
Оболочка: опадрай II оранжевый 85F530007 (поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид E 171, алюминиевый лак на основе красителя «Солнечный закат» E 110).
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения, ингибиторы вирусных протеаз.
Код АТХ: J05AE10.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1). Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы ВИЧ-1. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.
Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (KD 4,5 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы.
Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных пациентов.
Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеином плазмы.
Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени в основном изоферментом CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют изофермент CYP3A в печени и тем самым существенно повышают концентрацию арунавира в плазме.
Для получения информации о фармакокинетических свойствах кобицистата следует ознакомиться с краткой характеристикой препарата.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 600 мг составила около 37 % и увеличивалась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут).
Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром по 100 мг 2 раза/сут. При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии кобицистата или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки дарунавира следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.
Распределение
Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) составляет около 95 %.
После внутривенного введения дарунавира объем распределения был 88,1 ± 59,0 л и увеличивался до 131 ± 49,9 л в присутствии 100 мг 2 раза в день ритонавира.
Метаболизм
В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени ферментной системой P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира, активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После однократного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялась в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно.
Конечный Т1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения в дозе 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.
Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (КК 30–60 мл/мин, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. В исследовании с применением препарата в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в сутки было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс A по Чайлд-Пью, n = 8) и умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью, n = 8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.
Показания к применению
Дарунавир, при совместном назначении с низкими дозами ритонавира, показан к применению в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).
Дарунавир, назначаемый вместе с кобицистатом, показан в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.
Дарунавир в таблетках по 400 мг и 600 мг может использоваться для обеспечения соответствующих режимов дозирования при лечении ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг, которые:
ранее не получали антиретровирусную терапию (АРТ);
ранее получали АРТ и не имеют мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и те, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток 106/л.
Для пациентов, ранее получавших АРТ, после принятия решения начать лечение дарунавиром рекомендуется предварительное проведение генотипических анализов.
Способ применения и режим дозирования
Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. После того, как терапия дарунавиром начата, пациенты не должны изменять дозировку, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.
Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется ли ритонавир или кобицистат в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации для сопутствующих препаратов, в зависимости от того, применяется ли в комбинации с ритонавиром или кобицистатом.
Режим дозирования
Препарат дарунавир в таблетках должен всегда приниматься внутрь в сочетании с кобицистатом или ритонавиром в низкой дозе в качестве средств, улучшающих его фармакокинетические характеристики, и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами. Следовательно, необходимо предварительно ознакомиться с краткими характеристиками препаратов кобицистата или ритонавира до начала терапии в комбинации с дарунавиром.
Таблетки Дарунавир, 400 мг и 600 мг, не могут быть разделены на части. При необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, суспензию или таблетки с меньшей дозировкой) других производителей.
Взрослые пациенты, ранее не получавшие АРТ
Рекомендуемый режим дозирования:
800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг 1 раз в день или с ритонавиром
100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.
Взрослые пациенты, ранее получавшие АРТ
Рекомендуемый режим дозирования следующий:
Пациентам, ранее получавшим АРТ и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тем, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток 106/л препарат назначают по 800 мг 1 раз в день с кобицистатом 150 мг в день или с ритонавиром 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.
У всех других пациентов, получавших АРТ, или, если ВИЧ-1 тестирование генотипа не доступно, рекомендуемый режим дозирования дарунавира составляет по 600 мг 2 раза в сутки с ритонавиром по 100 мг 2 раза в сутки во время еды.
* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.
Дети в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, ранее не получавшие АРТ
Рекомендуемый режим дозирования: по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Дети в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, ранее получавшие АРТ
Дозы кобицистата для использования с дарунавиром у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
Рекомендуемые режимы дозирования следующие:
Пациентам, ранее получавшим АРТ и не имеющим мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тем, у кого в плазме содержится ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток 106/л препарат назначают по 800 мг 1 раз в день в комбинации с ритонавиром по 100 мг 1 раз в день во время еды. Дарунавир в таблетках по 400 мг может быть использован для обеспечения режима дозирования 800 мг 1 раз в день.
У всех других пациентов, получавших АРТ, или, если ВИЧ-1 тестирование генотипа не доступно, при необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, препарат Презиста, оральная суспензия 100 мг/мл, или таблетки с меньшей дозировкой) иных производителей.
* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.
Рекомендации в случае пропуска приема дозы
Если одна суточная доза дарунавира и/или кобицистата, или ритонавира пропущена в течение 12 часов с момента их обычного приема, пациенты должны быть проинструктированы принимать предписанную дозу дарунавира и кобицистата или ритонавира с пищей как можно скорее. Если это замечено позже, чем 12 часов спустя после обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, и пациент должен возобновить обычный график дозирования.
Эти рекомендации основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии кобицистата или ритонавира и рекомендуемый интервал дозирования равен приблизительно 24 часам.
Специальные группы пациентов
Пожилые
Доступная информация о пожилых пациентах ограничена и поэтому дарунавир в этой возрастной группе следует использовать с осторожностью.
Печеночная недостаточность
Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в корректировке дозы у пациентов с легкой (класс A по Чайлд-Пью) или умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, однако дарунавир следует использовать у этих пациентов с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетические данные отсутствуют. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к усилению воздействия дарунавира и ухудшить его профиль безопасности. Поэтому дарунавир не должен использоваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность
Нет необходимости в корректировке дозы дарунавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью. Кобицистат не был изучен у пациентов, получающих диализ, и, следовательно, не могут быть сделаны никакие рекомендации для использования дарунавира/кобицистата у этих пациентов. Кобицистат ингибирует канальцевую секрецию креатинина и может быть причиной незначительного увеличения его уровня в сыворотке и умеренного снижения клиренса креатинина. Таким образом, использование клиренса креатинина для оценки объема почечной элиминации может ввести в заблуждение. Кобицистат как фармакокинетический усилитель дарунавира, следовательно, не может быть применен у пациентов с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин при любом совместном назначении средств, требующих корректировки дозы на основе клиренса креатинина: например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.
Для получения информации о кобицистате обратитесь к краткой характеристике лекарственного средства.
Дети
Дарунавир не должен использоваться у детей до 3 лет или с массой тела менее 15кг.
Дети, ранее не получавшие АРТ, в возрасте менее 3-х лет или с массой тела менее 15 кг
Рекомендации по дозированию пациентов этой группы отсутствуют.
Дети, ранее получавшие АРТ, в возрасте от 3-х до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг
Воздействия дарунавира были определены у нелеченых подростков в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, получающих дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в день, и установлены в пределах терапевтического диапазона, как и у взрослых, получающих дарунавир в дозе 800 мг 1 раз в день. Как следствие, дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг 1 раз в день также был зарегистрирован для использования у ранее получавших лечение взрослых пациентов, не имеющих мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, и тех, у кого в плазме ВИЧ-1 РНК < 100 000 копий/мл и количество клеток CD4+ > 100 клеток 106/л. Те же указания относятся к применению дарунавира в дозе 800 мг 1 раз в день у детей от 3-х до 17 лет и массой тела не менее 40 кг, ранее получавших АРТ. Доза дарунавира с кобицистатом в данной популяции пациентов не была установлена.
* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.
Для дозирования у детей, получавших АРТ, при необходимости приема дарунавира в дозировке меньшей, чем 400 мг и 600 мг, рекомендуется использовать другие лекарственные формы (например, препарат Презиста, оральная суспензия 100 мг/мл, или таблетки с меньшей дозировкой) иных производителей.
Дарунавир не должен использоваться у детей с массой тела менее 15 кг, так как дозы для этой возрастной группы не были установлены на достаточном количестве пациентов. Дарунавир не должен использоваться у детей в возрасте до 3 лет из соображений безопасности.
Способ применения
Пациенты должны быть проинструктированы, что принимать дарунавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира следует в пределах 30 минут после завершения еды. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира.
Побочное действие
Краткий профиль безопасности
В ходе программы клинических исследований (n = 2613 человек, получавших лечение, которые начали терапию с дарунавиром/ритонавиром в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в день), 51,3 % пациентов испытали по крайней мере одну неблагоприятную реакцию. Общая средняя продолжительность лечения пациентов была 95,3 недели. В клинических испытаниях и спонтанных сообщениях наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частые серьезные реакции – острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.
Анализ результатов после 96 недель лечения пациентов показал, что профиль безопасности дарунавира/ритонавира в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в день у пациентов, ранее не получавших лечения, был сходен с таковым при приеме дарунавира/ритонавира в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в день у пациентов, ранее получавших лечение, за исключением тошноты, которая наблюдалась чаще у не получавших лечение субъектов. При этом отмечалась тошнота легкой интенсивности. При анализе результатов по истечении 192 недель не был установлен новый профиль безопасности у ранее не получавших лечение пациентов при средней продолжительности лечения дарунавиром/ритонавиром в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в день в течение 162,5 недель.
Побочные реакции перечислены по системно-органному классу и категории частоты (таблица 1). В каждой категории частот побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).</p>
Таблица 1. Побочные реакции в клинических испытаниях и постмаркетинговых наблюдениях
| Система. Орган.Класс.Категория частоты | Побочное действие |
| Инфекции и инвазии | |
| нечасто | простой герпес |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
| нечасто | тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения |
| редко | повышение количества эозинофилов |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| нечасто | синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность |
| Эндокринные нарушения | |
| нечасто | гипотиреоз, повышение тиреотропного гормона в крови |
| Нарушения метаболизма и питания | |
| часто | липодистрофия (в том числе липогипертрофии, липодистрофии, липоатрофии), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия |
| нечасто | подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемии, инсулинорезистентность, снижение липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, увеличение в крови лактатдегидрогеназы |
| Психические расстройства | |
| часто | бессонница |
| нечасто | депрессия, дезориентация, беспокойство, нарушение сна, патологические сновидения, кошмары, снижение либидо |
| редко | спутанное сознание, изменения настроения |
| беспокойство | |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| часто | головная боль, периферическая невропатия, головокружение |
| нечасто | вялость, парестезии, гипостезия, извращение вкуса, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость |
| редко | обмороки, судороги, потеря вкуса, нарушение ритма фаз сна |
| Нарушения со стороны глаз | |
| нечасто | гиперемия конъюнктивы, сухость глаз |
| редко | визуальные помехи |
| Нарушения со стороны органов слуха и равновесия | |
| нечасто | головокружение |
| Нарушения со стороны сердца | |
| нечасто | инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, тахикардия |
| редко | острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, сердцебиение |
| Нарушения со стороны сосудов | |
| нечасто | артериальная гипертензия, приливы |
| Нарушения со стороны органов дыхания | |
| нечасто | одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение горла |
| редко | ринорея |
| Желудочно-кишечные расстройства | |
| очень часто | диарея |
| часто | рвота, тошнота, боль в животе, повышение амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм |
| нечасто | панкреатит, гастрит, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, рвота, сухость во рту, дискомфорт в животе, запор, повышение липазы, отрыжка, оральная дизестезия |
| редко | стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык |
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | |
| часто | увеличение аланинаминотрансферазы |
| нечасто | гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение трансаминаз, увеличение аспартатаминотрансферазы, повышение билирубина в крови, увеличение в крови щелочной фосфатазы, увеличение гамма-глутамилтрансферазы |
| Заболевания кожи и подкожной ткани | |
| часто | сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная зудящие сыпи), зуд |
| нечасто | отек Квинке, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей |
| редко | DRESS синдром, синдром Стивенса-Джонсона, эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, сухость кожи |
| неизвестно | токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез |
| Расстройства опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | |
| нечасто | миалгия, некроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, боли в суставах, боль в конечностях, остеопороз, повышение в крови креатинфосфокиназы |
| редко | Ригидность скелетной мускулатуры, артрит, тугоподвижность суставов |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | |
| нечасто | острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия |
| редко | снижение почечного клиренса креатинина |
| Репродуктивная система и молочные железы | |
| нечасто | эректильная дисфункция, гинекомастия |
| Общие заболевания | |
| часто | астения, повышенная утомляемость |
| нечасто | гипертермия, боль в груди, периферические отеки, недомогание, чувство жара, раздражительность, боль |
| редко | озноб, нарушение чувствительности, сухость кожи |
Побочные реакции дарунавира/кобицистата у взрослых пациентов
| Система. Орган.Класс.Категория частоты | Побочное действие |
| Нарушения со стороны иммунной системы | |
| часто | (лекарственная) гиперчувствительность |
| нечасто | синдром восстановления иммунитета |
| Нарушения метаболизма и питания | |
| часто | липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия)*, анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия |
| Психические расстройства | |
| часто | необычные сновидения |
| Нарушения со стороны нервной системы | |
| очень часто | головная боль |
| Желудочно-кишечные расстройства | |
| очень часто | диарея, тошнота |
| часто | рвота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение уровня ферментов поджелудочной железы |
| нечасто | острый панкреатит |
| Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | |
| часто | повышение печеночных ферментов |
| нечасто | гепатит*, цитолитический гепатит* |
| Заболевания кожи и подкожной ткани | |
| очень часто | сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная, зудящие сыпи, генерализованная сыпь и аллергический дерматит) |
| часто | отек Квинке, зуд, крапивница |
| редко | реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами*, синдром Стивенса-Джонсона* |
| неизвестно | токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзантематозный пустулез* |
| Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | |
| часто | миалгия, остеонекроз* |
| Репродуктивная система и молочных железы | |
| нечасто | гинекомастия* |
| Общие нарушения | |
| часто | усталость |
| нечасто | астения |
| Исследования | |
| часто | повышение уровня креатинина в крови |
| * Об этих побочных реакциях в клинических испытаниях дарунавира/кобицистата не сообщалось, но они отмечались при лечении дарунавиром/ритонавиром и можно ожидать того же при лечении дарунавиром/кобицистатом. |
Описание отдельных побочных реакций
Сыпь
В клинических испытаниях отмечалось, что сыпь была в основном слабо или умеренно выраженная, чаще возникала в течение первых четырех недель после начала лечения и разрешалась при продолжительном лечении. В случаях тяжелой реакции кожи смотрите предупреждение в разделе «Особые указания и меры предосторожности». Во время проведения клинической программы по изучению ралтегравира у пациентов опытной группы сыпь, независимо от причины, чаще наблюдалась при лечении опытной группы дарунавиром в сочетании с ралтегравиром, чем у получавших дарунавир без ралтегравира или ралтегравир без дарунавира. Сыпь, по мнению исследователя, вызванная лекарствами, встречается с подобной частотой. Установленная частота появления сыпи (все причины) была 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет соответственно, а для сыпи, связанной с лекарствами, была 2,4, 1,1, и 2,3 на 100 пациенто-лет соответственно. Сыпь в клинических исследованиях была легкой и умеренной степени тяжести и не привела к прекращению терапии.
Липодистрофия
Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных была связана с перераспределением жира (липодистрофии), в том числе потери подкожного жира на периферии и лице, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофия молочных желез и накопления жира в шейно-лопаточной области (бычий горб).
Метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия также была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
Скелетно-мышечные нарушения
Повышение креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз были зарегистрированы при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с НИОТ.
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при продолжительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота случаев остеонекроза неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью во время начальной комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса); однако сообщаемое время является весьма вариабельным и эти явления могут происходить много месяцев спустя после начала лечения.
Кровотечение у больных гемофилией
Имеются сообщения об увеличении спонтанного кровотечения у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусную терапию ингибиторами протеазы.
Дети
Оценка безопасности у детей основана на анализе данных по безопасности в трех 48-недельных исследованиях II-й фазы. Были оценены следующие группы пациентов:
80 ВИЧ-1-инфицированных детей, ранее получавших АРТ, в возрасте от 6 до 17 лет и с массой тела не менее 20 кг, которым назначали дарунавир в таблетках с низкими дозами ритонавира 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
21 ВИЧ-1-инфицированный ребенок, ранее получавшие АРТ, в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 10 кг до 20 кг (16 участников от 15 до 20 кг), которым назначали дарунавир в форме пероральной суспензии с низкими дозами ритонавира 2 раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
12 ВИЧ-1-инфицированных детей, ранее не получавших АРТ, в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг, которые получили дарунавир в таблетках с низкими дозами ритонавира 1 раз в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
В целом, профиль безопасности у данных детей был подобен профилю безопасности взрослого населения.
Другие особые группы пациентов
Пациенты, инфицированные одновременно вирусом гепатита B и/или вирусом гепатита C
Среди 1968 пациентов, получавших лечение дарунавиром в сочетании с ритонавиром в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в день, 236 пациентов были инфицированы одновременно вирусом гепатита B или C. Более вероятно, что у микст-инфицированных пациентов исходные и возникшие в процессе лечения уровни печеночных трансаминаз будут повышены в большей степени, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Использование у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класса C по Чайлд-Пью).
Сопутствующее лечение с любым из следующих лекарственных средств противопоказано в связи с ожидаемым снижением концентрации в плазме дарунавира, ритонавира и кобицистата и возможной потерей терапевтического эффекта.
Применимо к дарунавиру, усиленному либо ритонавиром или кобицистатом:
комбинированный препарат лопинавир/ритонавир;
сильные индукторы CYP3A – рифампицин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Совместное применение приведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и возможному развитию резистентности.
Применимо к дарунавиру, усиленному кобицистатом, а не ритонавиром:
дарунавир, усиленный кобицистатом, является более чувствительным к индукции CYP3A, чем дарунавир, усиленный ритонавиром. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A противопоказано, так как они могут снизить концентрацию кобицистата и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта. Сильные индукторы CYP3A включают, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин.
Дарунавир, усиленный либо ритонавиром или кобицистатом, тормозит элиминацию активных веществ, клиренс которых сильно зависит от CYP3A, и которая приводит к увеличению воздействия совместно вводимого лекарственного средства. Таким образом, одновременное лечение такими лекарственными средствами, повышение концентрации которых в плазме связано с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни явлений противопоказано (относится к дарунавиру, усиленному либо ритонавиром, либо кобицистатом). Эти активные вещества включают, например:
альфузозин (антагонист альфа-1-адренорецепторов);
амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, лидокаин при внутривенном введении (антиаритмические/антиангинальные);
астемизол, терфенадин (антигистаминные препараты);
колхицин при использовании у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (противоподагрические);
производные спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин);
цизаприд (средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт);
пимозид, кветиапин, сертиндол (антипсихотические/нейролептики);
триазолам, мидазолам перорально (седативные/снотворные) (с осторожностью при парентеральном введении мидазолама);
силденафил – когда используется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил (ингибиторы ФДЭ-5);
симвастатин и ловастатин (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы);
тикагрелор (антитромбоцитарные средства).
Передозировка
Симптомы
Опыт лечения передозировки при приеме дарунавира, вводимого в сочетании с ритонавиром, на людях ограничен. Однократные дозы до 3200 мг дарунавира, принимаемые здоровыми добровольцами только в виде перорального раствора и до 1600 мг в форме таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, не вызывали неблагоприятных симптоматических эффектов.
Лечение
Специфический антидот дарунавира при его передозировке не известен. При передозировке дарунавира проводят общую поддерживающую терапию, включая мониторирование основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения невсосавшегося препарата показаны вызывание рвоты или промывание желудка, которое должно быть проведено не позднее чем через 1 час после приема внутрь токсической дозы. Для удаления невсосавшегося активного вещества можно применять активирован
Частые вопросы
Каково описание и состав таблеток Дарунавир?
Таблетки Дарунавир представляют собой препарат, используемый для лечения ВИЧ-инфекции. Они содержат активное вещество дарунавир и вспомогательные компоненты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кроскармеллоза натрия, и другие.
Что такое ФТГ и МНН в контексте применения Дарунавир?
ФТГ (фармакотерапевтическая группа) указывает на то, к какой группе медикаментов относится Дарунавир с точки зрения их фармакологических свойств. МНН (международное непатентованное название) является уникальным идентификатором активного ингредиента лекарственного препарата, в данном случае – дарунавира.
Полезные советы
СОВЕТ №1
Перед началом приема Дарунавира обязательно проконсультируйтесь с вашим врачом или фармацевтом, чтобы получить индивидуальные рекомендации по дозировке и применению.
СОВЕТ №2
Изучите внимательно описание препарата, его состав и противопоказания, чтобы избежать возможных побочных эффектов и взаимодействий с другими лекарствами.
СОВЕТ №3
Следуйте инструкции по применению Дарунавира, учитывая рекомендации по приему с пищей или без нее, чтобы обеспечить максимальную эффективность лечения.
Загрузка...
