Инструкция по применению Метотрексат-Эбеве (раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

Описание

Прозрачный раствор оранжево-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Код АТХ: L01ВА01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием. Фармакокинетика При внутривенном введении абсорбируется 100% метотрексата, время достижения максимальной концентрации (Cmax) – 30-60 мин. После внутривенного введения начальный объем распределения составляет около 0,18 л / кг (18% от массы тела), равновесный объем распределения (steady-state volume) — от 0,4 до 0,8 л / кг (от 40% до 80% от массы тела). Около 50% метотрексата связывается с белками крови. В процессе перемещения через клеточные мембраны путем активного транспорта, опосредованного переносчиками, метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами. При концентрациях метотрексата в сыворотке крови больше 100 мкмоль основным транспортным путем становится пассивная диффузия. После распределения в тканях самые высокие концентрации метотрексата обнаруживаются в почках, желчном пузыре, селезенке, печени, коже, толстом и тонком кишечнике. При наличии так называемого «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), метотрексат способен медленно проникать в него, а затем снова высвобождаться (что может привести к увеличению токсичности!). При использовании в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ, независимо от пути введения (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Секретируется в грудное молоко и проходит через плаценту. Подвергается метаболизму в печени (преимущественно) и внутриклеточно с образованием полиглутаматов (ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Небольшие количества полиглютамата метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительных периодов в зависимости от вида клеток и природы опухоли. При приеме в терапевтических дозах незначительно метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата, растворимость которого в воде в 3-5 раз ниже, чем у исходного соединения. При введении метотрексата в высоких дозах аккумуляция 7-гидроксиметотрексата может быть значительной. Период полувыведения имеет дозозависимый характер. При назначении метотрексата в низких дозах (менее 30 мг/м2) Т½ период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 часа, в конечной — от 3 до 10 часов, при использовании в высоких дозах — 8-15 часов. В случае наличия «третьего пространства» (плевральный выпот и асцит), период полувыведения может увеличиваться в 4 раза. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции (при внутривенном введении — от 80% до 90% выводится в течение 24 ч). С желчью выводится до 10%; предположительно, подвергается энтерогепатической циркуляции. Выведение значительно замедляется у пациентов с нарушением функции почек, с выраженным асцитом или транссудатом. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при введении в высоких дозах. Обнаружена корреляция между клиренсом креатинина и метотрексата. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Показания к применению

Метотрексат-Эбеве применяется у взрослых, подростков и детей от 3 лет. Препарат в низкой дозе (разовая доза <100 мг>2 площади поверхности тела) и в средне-высоких дозах (разовая доза 100-1000 мг/м² площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний. Трофобластические опухоли (пузырный занос, хориокарцинома): — монотерапия у пациентов с хорошим прогнозом («низкий риск»); — в комбинации с другими цитостатиками у пациентов с плохим прогнозом («высокий риск»). Рак молочной железы: адъювантная терапия после резекции опухоли или мастэктомии в сочетании с другими цитостатиками, паллиативная терапия запущенной стадии. Карцинома головы и шеи: паллиативная монотерапия метастатической стадии или рецидива. Неходжкинские лимфомы: лечение промежуточной или высокой степени в сочетании с другими цитостатиками. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): в контексте сложных протоколов терапии в сочетании с другими цитостатиками для ремиссии поддерживающей терапии и для профилактики и лечения лейкозного менингита. Препарат в высокой дозе (разовая доза ˃1000 мг/м² площади поверхности тела) показан для лечения следующих онкологических заболеваний: — неходжкинские лимфомы, локализованные преимущественно в центральной нервной системе, до химиотерапии; — острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ); — профилактика и лечение лейкозного менингита. Для лечения тяжелого генерализованного псориаза, псориатического и ревматоидного артрита (при неэффективности стандартной терапии) рекомендуется использовать метотрексат в форме таблеток или раствора для инъекций 10 мг/мл.

Противопоказания

Способ применения и дозы

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и особенностями его действия. Дозу метотрексата в составе комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей или гематологических злокачественных новообразований устанавливают индивидуально в зависимости от показаний с учетом клинической картины и переносимости метотрексата. Применение низких доз (разовая доза <100 мг>2), средне-высоких доз (разовая доза 100-1000 мг/м²) или высоких доз (разовая доза ˃1000 мг/м²) зависит от конкретного режима. Поэтому следующие рекомендации дозирования носят исключительно ознакомительный характер. Необходимый действующий протокол терапии выбирает лечащий врач. Обычная терапия метотрексатом, без применения кальция фолината: 15-20 мг/м² (в/в) — 2 раза в неделю; 30-50 мг/м² (в/в) — 1 раз в неделю; 15 мг/м²/день (в/в, в/м) — 5 дней. Лечение следует повторить через 2-3 недели. Терапия метотрексатом в средне-высоких дозах: — 50-150 мг/м² (в/в инъекция), без применения кальция фолината. Лечение следует повторить через 2-3 недели. — 240 мг/м² (в/в инфузия в течение 24 ч); с применением кальция фолината. Лечение следует повторить через 4-7 дней. — 0,5-1,0 г/м² (в/в инфузия в течение 36-42 ч); с применением кальция фолината. Лечение следует повторить через 2-3 недели. Терапия метотрексатом в высоких дозах: с применением кальция фолината 1-12 г/м² (в/в 1-6 ч). Лечение следует повторить через 1-3 недели.

Внимание: препараты метотрексата, или их растворы, в состав которых включены консерванты, не могут быть использованы интратекально или в высоких дозах!

Пациенты с нарушением функции почек. Метотрексат следует с осторожностью использовать у пациентов с нарушенной функцией почек. Дозу метотрексата в виде концентрата 100 мг/мл следует скорректировать следующим образом: 100% доза – при клиренсе креатинина >80 мл/мин; 75% дозы – при клиренсе креатинина 80 мл/мин, 63% – при клиренсе креатинина 60 мл/мин, 56% дозы – при клиренсе креатинина 50 мл/мин, не следует назначать при клиренсе креатинина <50 мл> Пациенты с нарушением функции печени. Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан, если уровень билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности. Дети (от 3 лет и старше) и подростки. При применении метотрексата у детей и подростков необходимо соблюдать осторожность и следовать соответствующим протоколам лечения. У педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) после введения метотрексата в дозе 1 г/м² отмечалась тяжелая нейротоксичность (поражение нервной системы), которая проявлялась в виде генерализованных или фокальных приступов эпилепсии. У симптоматических пациентов при диагностической визуализации наблюдалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатическая кальцификация. Пациенты с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плевральный выпот). У таких пациентов период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому в некоторых случаях может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена. Способ применения Введение метотрексата в разовой дозе от 100 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) должно сопровождаться введением кальция фолината (см. инструкцию по применению кальция фолината). Дозы выше 100 мг/м² обычно вводят в виде внутривенной инфузии, при этом часть дозы может быть введена болюсно. Препарат используется для внутривенного, внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения после разбавления. Перед введением концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разбавить стандартным инфузионным раствором (например, раствором глюкозы или физиологическим раствором) в зависимости от режима и продолжительности инфузии. Главным образом используют 1-2% концентрацию метотрексата. Стабильность приготовленного таким образом раствора метотрексата сохраняется при 25 °С (комнатная температура) как в темноте, так при воздействии света в течение 24 часов. При необходимости внутримышечного, внутриартериального, интратекального и внутрижелудочкового введения, следует использовать метотрексат в виде раствора с меньшей концентрацией: 5мг/мл или 10мг/мл.

Побочное действие

Частота и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты введения метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимы при раннем выявлении. Однако некоторые тяжелые побочные реакции, указанные ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной смерти. При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры. Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсичных эффектов. Миелосупрессия и мукозит обычно представляют собой токсичные эффекты, ограничивающие дозу. Их тяжесть зависит от дозы, режима и продолжительности использования метотрексата. Мукозит появляется приблизительно через 3-7 дней после применения метотрексата, лейкопении и тромбопении происходит через 5-13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенным механизмами элиминации. Наиболее частыми побочными реакциями являются тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 часов после приема метотрексата), увеличение показателей ферментов печени и билирубина, облысение, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание. Язвенный стоматит обычно является первым признаком проявления токсичных эффектов. Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1> Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий герпес; нечастые — оппортунистические инфекции (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – сепсис, (в некоторых случаях может быть фатальным); очень редкие – гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в том числе пневмония), диссеминированный герпес ,нокардиоз, пневмония, вызванная pneumocystis-jirovecii*; частота неизвестна – пневмония, реактивация инфекции гепатита В, осложнение инфекции гепатита С. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые – злокачественные лимфомы*; очень редкие – синдром лизиса опухоли*. Со стороны кровеносной и лимфатической систем*: очень частые – лейкопения, тромбоцитопения; частые – анемия, панцитопения, миелосуппрессия, агранулоцитоз; редкие – мегалобластная анемия; очень редкие –апластическая анемия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы), эозинофилия и нейтропения. Со стороны иммунной системы: нечастые – аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия,; очень редкие –гипогаммаглобулинемия. Со стороны метаболизма: нечастые – сахарный диабет. Психические расстройства: нечастые – депрессия; редкие – изменения настроения, нарушение восприятия. Со стороны нервной системы: очень частые – головная боль, вертиго; частые – сонливость, парестезия; нечастые – гемипарез, спутанность сознания, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия*; редкие – парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию; очень редкие – миастения и боль вконечностях, изменение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдром поражения черепных нервов; частота неизвестна – нейротоксичность, арахноидит, параплегия, оцепенение, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости. Внутривенное введение метотрексата может вызвать острый энцефалит/энцефалопатию со смертельным исходом. Со стороны органа зрения: частые – конъюнктивит; редкие – тяжелые нарушения зрения, тяжелый тромбоз вены сетчатки; очень редкие –периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, временная слепота, потеря зрения. Со стороны сердца: редкие – перикардит, экссудативный перикардит, тампонада сердца. Со стороны сосудов: нечастые – васкулит, аллергический васкулит; редкие – гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный и церебральный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен). Со стороны дыхательной системы и средостения: очень частые – кашель: частые – легочные обострения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и связанный с ними летальный исход (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом); нечастые – легочный фиброз, плевральный выпот; редкие – фарингит, остановка дыхания, легочная эмболия; очень редкие — хроническая интерстициальная легочная болезнь, бронхиальные реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и патологический результат при легочном функциональном тесте; частота неизвестна – боль в груди, гипоксия. Со стороны желудочно-кишечного тракта*: очень частые – потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата)тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и изъязвление слизистой полости рта и горла, язвенный стоматит (особенно в течение первых 24-48 часов после приема метотрексата); нечастые – язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, панкреатит; редкие – энтерит, мелена, гингивит; очень редкие – гематемезис; частота неизвестна – неинфекционный перитонит, прободение кишечника, глоссит. Со стороны печени и желчевыводящих путей*: очень частые – повышение активности печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза и билирубин); нечастые – гепатотоксичность, жировая дистрофия печени, хронический фиброз и цирроз, падение сывороточного альбумина; редкие – острый гепатит; очень редкие –острая некроз печени, острое поражение печени, печеночная недостоточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки*: очень частые – облысение; частые – экзантема, эритема, зуд, фотосенсибилизация, изъязвление кожи; нечастые – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, тяжелые токсические реакции: герпетические высыпания кожи, крапивница, гиперпигментация, нарушение заживления ран, увеличение ревматических узелков;, , , редкие – изменения пигментации ногтей, онихолизис, акне, петехии, экхимозы, полиморфная эритема; , кожные эритематозные высыпания. очень редкие – острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии; частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), дерматит.. Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечастые – артралгия, миалгия, остеопороз; редкие – стрессовый перелом, частота неизвестна – остеонекроз. Со стороны мочевыделительной системы: очень частые – снижение клиренса креатинина; нечастые – нефропатия, почечная недостаточность, воспаление и изъязвление мочевого пузыря (возможно с гематурией), нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия; редкие – гиперурикемия, повышенная концентрация мочевины и креатинина в сыворотке, , азотемия; очень редкие – протеинурия, гематурия. Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: нечастые – пороки развития плода; редкие – аборт; очень редкие – гибель плода. Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечастые – вагинальные воспаления и язвы; редкие – олигоспермия, нарушения менструации; очень редкие – ослабленный овогенез/сперматогенез*, бесплодие*, нарушение цикла, потеря либидо, импотенция, вагинальные выделения, , гинекомастия; частота неизвестна – эректильная дисфункция Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – усталость, недомогание; нечастые – лихорадка; частота неизвестна – озноб. * Информацию о серьезных побочных эффектах см. в разделе «Меры предосторожности». Внутримышечное введение метотрексата иногда вызывает местные реакции (ощущение жжения) или повреждение (абсцесс, разрушение жировой ткани) в месте введения. Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались умеренные кожные реакции, которые уменьшались во время терапии.

Передозировка

Симптомы. Симптомы передозировки влияют в основном на кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаления слизистой оболочки, стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Есть сообщения о смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Терапевтические меры. Для нейтрализации токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот – кальция фолинат. При случайной передозировке вводят кальция фолинат внутривенно или внутримышечно в течение часа в той же или более высокой дозе, в какой был введен метотрексат. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в сыворотке не снизится до 10-7 моль/л. В случае тяжелой интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокой скорости потока диализата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Беременность и лактация

Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата, особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях. Воздействие на ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы). Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Перед началом лечения пациентки должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции. Женщинам, проходящим курс химиотерапии, следует рекомендовать планировать беременность не раннее чем через 1-2 года после прекращения терапии. В случае наступления беременности в этот период необходимо провести консультацию о риске вредного воздействия на ребенка, связанном с лечением. Необходимо провести дополнительные ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода. Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения парам, планирующим беременность,рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центрес целью информирования о риске и эффектах на репродуктивную способность. Лактация. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать токсические эффекты у грудных детей, в период лактации лечение метотрексатом противопоказано. Если применение препарата в этот период является необходимым, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения. Фертильность. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. Эти эффекты являются обратимыми и исчезают после прекращения терапии. Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

Метотрексат оказывает легкое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В отдельных случаях усталость и головокружение, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Меры предосторожности

Частые вопросы

Каков состав препарата Метотрексат-Эбеве (раствор)?

Препарат Метотрексат-Эбеве (раствор) содержит в качестве активного вещества метотрексат. Кроме того, в состав входят вспомогательные вещества, такие как натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций и др.

Какая инструкция по применению Метотрексат-Эбеве (раствор)?

Согласно инструкции, препарат Метотрексат-Эбеве (раствор) применяется внутривенно, внутримышечно или внутренне. Дозировка и режим применения определяются врачом в зависимости от показаний и состояния пациента.

Что такое ФТГ и МНН в контексте препарата Метотрексат-Эбеве (раствор)?

ФТГ (фармакотерапевтическая группа) указывает на принадлежность препарата к определенной группе лекарственных средств, а МНН (международное непатентованное название) является названием активного вещества, общепринятым на международном уровне. Для Метотрексат-Эбеве (раствор) ФТГ – противоревматические средства, МНН – метотрексат.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Перед началом применения Метотрексат-Эбеве (раствор) обязательно прочтите инструкцию по применению, внимательно изучите состав препарата и особенности его действия.

СОВЕТ №2

Обратитесь к врачу или фармацевту для получения подробной информации о фармакологических свойствах и противопоказаниях к применению Метотрексат-Эбеве (раствор) с учетом вашего состояния здоровья и индивидуальных особенностей.

СОВЕТ №3

Не превышайте рекомендуемую дозировку и не изменяйте режим применения без предварительной консультации с врачом.